肝纖維化發(fā)生的機制極為復(fù)雜，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度增多和異常沉積?，F(xiàn)在認(rèn)為它是對慢性肝損傷的一種反應(yīng)。實驗研究表明，氧化應(yīng)激是肝纖維化發(fā)生途徑中的重要環(huán)節(jié)之一，體內(nèi)在氧化應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的自由基可以攻擊細(xì)胞膜導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，使肝細(xì)胞損傷和壞死，通過一系列的反應(yīng)激活肝星形細(xì)胞（HSC）和其他ECM產(chǎn)生細(xì)胞（包括內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞等），HSC和其他ECM產(chǎn)生細(xì)胞分泌大量的基質(zhì)蛋白，使ECM大量增多沉積，導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生。目前認(rèn)為肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的，但具體機制尚不明確。而現(xiàn)在一些研究已證明，硒通過體內(nèi)含硒酶的抗氧化性而具有抗肝纖維化的作用。

硒防治肝纖維化的機制 氧自由基與肝纖維化的發(fā)生

肝纖維化發(fā)生的主要機制是當(dāng)肝臟受到化學(xué)物質(zhì)、缺氧后的再氧化和急慢性炎癥包括病毒感染等刺激時，機體處于氧應(yīng)激狀態(tài)，缺氧的細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基（ROS），導(dǎo)致氧化性的細(xì)胞損傷，出現(xiàn)多種細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，使細(xì)胞凋亡或壞死。這種慢性肝損傷導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生修復(fù)反應(yīng)，由細(xì)胞與細(xì)胞之間相互作用分泌細(xì)胞因子引起HSC激活，同時脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如丙二醛（MDA）和4-羥基壬醛（4-HNE）也可直接激活HSC，上述作用及反復(fù)的肝損傷引起HSC持續(xù)活化，產(chǎn)生大量間質(zhì)膠原和其他ECM成分，首先沉積于腔間隙，最終致全肝纖維化。由于HSC處在肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)地位，目前的研究比較集中于脂質(zhì)過氧化或過氧化產(chǎn)物如MDA和4-HNE對HSC的作用。一些研究中，MDA和4—HNE可刺激培養(yǎng)的大鼠HSC的膠原表達。低濃度的4-HNE可通過蛋白激酶C途徑激活枯否細(xì)胞，表達細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，而這些細(xì)胞因子有促進HSC激活和膠原合成的作用。有研究表示，飼以高膽固醇的大鼠12周后體內(nèi)TIMP-1 mRNA表達明顯增高，并且Ⅲ型前膠原和V型膠原的mRNA的表達水平也明顯增高。因此機體處于過氧化狀態(tài)時，體內(nèi)TIMP-1的表達可增加。也有研究人員研究了體內(nèi)氧化應(yīng)激致肝纖維化過程中對HSC的作用，并得出結(jié)論，認(rèn)為在肝壞死后纖維化發(fā)生期間，氧化應(yīng)激導(dǎo)致HSC激活。因此肝纖維化過程中，氧自由基擔(dān)任著關(guān)鍵性的角色，但氧自由基的損傷作用還與體內(nèi)的抗氧化保護機制有關(guān)。有研究人員指出，自由基對肝臟的損害的發(fā)生取決于自由基和細(xì)胞抗氧化保護系統(tǒng)之間的平衡，只有自由基產(chǎn)生的效應(yīng)達到一定水平，才會發(fā)生細(xì)胞損害。硒作為體內(nèi)重要抗氧化系統(tǒng)GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）和PHGPx（磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶）的必需組分，能夠清除體內(nèi)的氧自由基，可能在拮抗自由基對組織細(xì)胞的損害方面發(fā)揮著重要作用。

硒通過抗氧化作用拮抗纖維化

含硒酶是體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化保護系統(tǒng)（AODS）的重要成員之一。AODS能拮抗氧反應(yīng)基團（ROS，氧自由基），防止氧化損傷的積累，避免氧化應(yīng)激狀態(tài)的出現(xiàn)。硒是體內(nèi)含硒酶的重要組分，體內(nèi)硒的營養(yǎng)狀態(tài)可直接影響到體內(nèi)重要的含硒酶GSH-Px和PHGPx的活性及合成?，F(xiàn)在的研究已證實體內(nèi)硒營養(yǎng)狀態(tài)與體內(nèi)含硒酶的活性密切相關(guān)，適量的硒營養(yǎng)能夠有助于提高體內(nèi)含硒酶類的活性，從而提高機體的抗氧化能力。

目前對含硒的谷胱甘肽過氧化物酶的抗纖維化的具體作用機制研究較少。一般認(rèn)為硒可能通過含硒酶類如GSH-Px和PHGPx等清除自由基，保護肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞和肝星形細(xì)胞免受自由基的損傷和激活而產(chǎn)生抗纖維化的效應(yīng)。動物實驗研究證明，缺硒大鼠的肝細(xì)胞較易受到自由基的損傷，在飼以缺硒飼料經(jīng)過20周后，大鼠的體重顯著較輕。添加硒喂飼的大鼠其肝功能得到明顯改善，大鼠血清的ALT值顯著低于對照組。有報道表示，飼料中缺硒時，大鼠對氧化應(yīng)激的敏感性明顯升高，肝功能受到損傷，肝纖維化大鼠的GSH水平、GSH-Px活性明顯低于對照組，并且GSH水平、GSH-px活性同丙二醛的含量呈明顯的負(fù)相關(guān)。也有報道認(rèn)為，低硒狀態(tài)能使大鼠肝臟的脂質(zhì)過氧化物水平升高，引起肝組織的損傷。大鼠喂飼缺硒飼料時，肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的GSH-Px活性快速降低，到喂飼6周后，肝臟脂質(zhì)過氧化物水平才開始變化，到第6周顯著升高，此時PHGPx的活力和含量也顯著減少。因此GSH-Px和PHGPx對肝臟內(nèi)抑制體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生具有重要的意義。而適量的硒營養(yǎng)可能拮抗體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，使HSC和枯否細(xì)胞免受自由基的損傷和激活，使其分泌減少，從而抑制肝纖維化。

硒防治肝纖維化的依據(jù)

目前，研究硒在抗肝纖維化的作用的報道日漸增多，研究的方法較多集中于臨床調(diào)查和動物實驗研究。所采用的指標(biāo)包括反映肝纖維化的指標(biāo)，如肝組織羥脯氨酸、血清透明質(zhì)酸（HA）的水平，肝組織病理檢查，抗氧化指標(biāo)，如肝組織及血清的硒和GSH水平，以及GPx、PHGPx的活性等。

實驗研究

已有很多動物實驗的證據(jù)表明，適量硒具有抵抗自由基對肝臟的損傷作用，能夠防治肝纖維化。早在1957年研究人員就指出，飼料中添加硒能保護因缺乏維生素E所致的大鼠食性肝壞死。在四氯化碳（CCl4）致大鼠急性肝纖維化的實驗中，研究人員指出，肝組織發(fā)生的壞死同肝纖維化的發(fā)生有較密切的聯(lián)系，大鼠肝臟在受到持續(xù)性損傷后，主要表現(xiàn)為肝中心小葉區(qū)域的壞死，肝纖維化隨即發(fā)生。適量補硒能夠拮抗肝壞死的發(fā)生或減輕其程度，因而能阻止肝纖維化。有研究人員在CCl4酒精致大鼠肝纖維化的研究中，采用標(biāo)準(zhǔn)飼料中添加硒（0.2mg/kg）和維生素E（200mg/kg），觀察其抗纖維化的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，進食添加硒和維生素E的大鼠的肝纖維化程度明顯減輕，病理切片表明，其較CCl4/酒精組的大鼠的肝臟炎癥浸潤、肝細(xì)胞凝結(jié)壞死、膠原沉積等明顯減輕，血清透明質(zhì)酸和肝組織的脯氨酸及羥脯氨酸水平有顯著差別。也有研究人員在用硫化乙酰胺致雄性大鼠肝硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，用硫化乙酰胺致肝硬化的大鼠的體內(nèi)硒水平明顯降低，而同時在水中添加亞硒酸鈉（4mg/L）的大鼠雖然也發(fā)生了肝硬化，但程度較硫化乙酰胺組織明顯減輕，大鼠的體重較重，而肝組織的重量明顯較輕。

臨床研究

目前臨床研究中對硒抗肝纖維化的證據(jù)尚不充分。雖然大部分的證據(jù)都表明適量硒具有抗肝纖維化的作用，但也有一些試驗的結(jié)果提示肝硬化的病人并不缺硒。有研究人員在研究l9個患有嚴(yán)重酒精性肝硬化的病人后指出，低硒狀態(tài)同肝功能密切相關(guān)，并且補硒后肝功能可得到改善。也有研究人員調(diào)查了59個肝硬化病人和202個正常志愿者后，發(fā)現(xiàn)肝硬化病人的血清硒濃度同血清白蛋白水平呈明顯正相關(guān)，而同血清膽紅素水平呈明顯負(fù)相關(guān)。而在研究了83個肝病病人體內(nèi)硒水平時，研究人員發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化病人的血清硒濃度顯著低于肝組織正常的對照組，作者因此認(rèn)為，體內(nèi)硒濃度同肝硬化程度密切相關(guān)。

臨床和動物實驗研究表明，硒作為體內(nèi)內(nèi)源性氧化保護系統(tǒng)的重要組分，具有抗肝纖維化的作用。體內(nèi)含硒酶類抗氧化系統(tǒng)能夠阻斷自由基對肝臟細(xì)胞的損傷，防止脂質(zhì)過氧化及其產(chǎn)物的產(chǎn)生，影響肝細(xì)胞和枯否細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進一步影響到HSC的激活，從而能拮抗肝纖維化。含硒酶的活性同硒的營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，保證適當(dāng)?shù)奈鵂I養(yǎng)水平能夠維持含硒酶的活性，提高其抗氧化能力。因此，適當(dāng)補充硒，改善體內(nèi)硒營養(yǎng)狀態(tài)可能防止肝臟在受到化學(xué)藥物、急慢性炎癥反應(yīng)的影響時出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕肝臟損傷，以達到防治肝纖維化的目的。

（李鋒）